罗勒中的天然化合物可能对阿尔茨海默病患者有保护作用

2021年10月5日发表在《老龄化神经科学前沿》上的这项新研究发现了一种与肠道微生物组有关的感应机制，解释了芬香醇如何减少阿尔茨海默病大脑的神经毒性。

新的证据表明，短链脂肪酸（SCFAs）--由有益的肠道细菌产生的代谢物和结肠内细胞的主要营养来源有助于大脑健康。在患有轻度认知障碍和阿尔茨海默病（最常见的痴呆形式）的老年患者中，短链脂肪酸的丰富程度通常会降低。然而，这种SCFAs的减少是如何促成阿尔茨海默病的进展的，在很大程度上仍是未知数。

研究的主要调查员Hariom Yadav博士指导南佛罗里达大学微生物组研究中心，该中心位于南佛罗里达大学健康莫萨尼医学院。他研究肠道微生物组和大脑之间的相互作用如何影响大脑健康和与年龄相关的认知能力下降。

通过血液到达大脑的肠道衍生的SCFAs可以结合并激活游离脂肪酸受体2（FFAR2），这是一种在称为神经元的脑细胞上表达的细胞信号分子。

"我们的研究首次发现，这些微生物代谢物（SCFAs）对FFAR2感应机制的刺激有利于保护脑细胞免受与阿尔茨海默病相关的淀粉样β（Aβ）蛋白的毒性积累，"主要研究者、美国联邦卫生局莫萨尼医学院神经外科和脑修复教授Hariom Yadav博士说，他指导美国联邦卫生局微生物组研究中心。

阿尔茨海默病的两个标志性病理之一是Aβ的硬化沉积，它们在神经细胞之间聚集在一起，在大脑中形成淀粉样蛋白斑块。另一种是脑细胞内tau蛋白的神经纤维缠结。这些病理现象促成了神经元的损失和死亡，最终导致阿尔茨海默病的发生，这是一种以记忆、思维能力和其他认知能力丧失为特征的神经退行性疾病。

亚达夫博士和他的合作者深入研究分子机制，以解释肠道微生物组和大脑之间的相互作用如何可能影响大脑健康和与年龄有关的认知能力下降。亚达夫博士说，在这项研究中，研究小组着手揭开FFAR2在大脑中"先前未知"的功能。

研究人员首先表明，抑制FFAR2受体（从而阻断其"感知"神经元细胞外环境中的SCFAs并在细胞内传递信号的能力）有助于Aβ蛋白的异常堆积，导致与阿尔茨海默病有关的神经毒性。

然后，他们对超过144000种天然化合物进行了大规模的虚拟筛选，以寻找能够模仿微生物群产生的SCFAs在激活FFAR2信号方面的相同有益效果的潜在候选化合物。Yadav博士指出，确定一种替代SCFAs的天然化合物以最佳方式靶向神经元上的FFAR2受体非常重要，因为肠道和其他器官中的细胞在通过血液循环到达大脑之前就已经消耗了大部分这些微生物代谢产物。

Yadav博士的团队将15个主要候选化合物缩小到最有效的一个。芬香酚是一种植物来源的化合物，赋予罗勒芳香的气味，它最能与FFAR的活性部位结合，刺激其信号传导。

在人类神经元细胞培养物中的进一步实验，以及Caenorhabditis（C.）elegans（蠕虫）和阿尔茨海默病的小鼠模型表明，芬香酚通过刺激FFAR2信号传导，即微生物组感应机制，显著减少了过量的Aβ积累和神经元的死亡。当研究人员更仔细地检查芬香酚如何调节Aβ诱导的神经毒性时，他们发现该化合物减少了衰老的神经细胞，也被称为"僵尸"细胞，通常在患有阿尔茨海默病的大脑中发现。僵尸细胞停止复制并缓慢死亡。同时，Yadav博士说，它们在患病和衰老的器官中堆积，创造了一个破坏性的炎症环境，并向邻近的健康细胞发送压力或死亡信号，这些细胞最终也会变成有害的僵尸细胞或死亡。

Yadav博士在谈到这一耐人寻味的临床前研究发现时说："芬香酚实际上影响了衰老和蛋白质分解这两个相关机制。"它减少了半死不活的僵尸神经细胞的形成，也增加了（无功能的）Aβ的降解，因此淀粉样蛋白从大脑中清除得更快。

当然，在你开始在你的意大利面酱或其他任何你吃的东西中添加大量额外的罗勒以帮助避免痴呆症之前，需要更多的研究--包括在人类身上。

在探索芬香酚作为治疗或预防阿尔茨海默病的可能方法时，USF健康团队将寻求几个问题的答案。Yadav博士说，其中一个关键问题是，与分离和在药片中使用该化合物相比，食用罗勒本身的芬香酚是否具有更多或更少的生物活性（有效）。"我们还想知道，如果可以通过鼻腔喷雾来提供罗勒或fenchol的有效剂量，是否会是一种让化合物进入大脑的更快方式。"